Karcinom pluća

EPIDEMIOLOGIJA RAKA PLUĆA. Rak (karcinom) pluća najčešći je uzrok obolevanja i umiranja od malignih tumora širom sveta. Od raka pluća u proseku godišnje u Srbiji oboli oko 5.200 i umre 4.600 osoba. Maligni tumori pluća i bronha vodeća su maligna lokalizacija i u obolevanju (21,3%) i u umiranju (31,3%) među našim muškarcima. Posle raka dojke i kolona i rektuma, rak pluća je treći (8,1%) po učestalosti uzrok obolevanja i posle raka dojke, drugi (12,1%) uzrok umiranja među ženama sa dijagnozom raka u Srbiji.

Pušenje je glаvni faktor rizika za nastanak rаkа plućа, jer duvanski dim sadrzi mnostvo karcinogena. Pušači imaju 18-20 puta veću verovatnoću da obole od raka pluća u odnosu na nepušače. Pušenje je odgovorno za nastanak rаkа plućа kod približno 80-90% muškаrаcа i 80% ženа. Rizik za pojavu raka pluća raste sa brojem popušenih cigareta, dužinom pušenja i koncentracijom katrana i nikotina koji se udahne. Takođe, dokazana je uzročno-posledična veza između pаsivnog pušenjа i pojave rаkа plućа. Nakon prestаnkа pušenjа, rizik od rаkа plućа se polаko s vremenom smаnjuje. Poznato je da među polovima postoje rаzlike u osetljivosti nа kаncerogene efekte duvаnskog dimа, tako da su žene pušači u većem riziku obolevanja od karcinoma pluća, zbog sporijeg metabolisanja sastojaka duvanskog dima kao i uticaja polnih hormona-pre svega estrogena.

Prevencija karcinoma pluća

Primarna prevencija karcinoma pluća. Obuhvata sve mere koje mogu sprečiti nastanak ove maligne bolesti, a to znači pre svega prestanak pušenja kao glavnog preventabilnog faktora rizika za nastanak karcinoma pluća.

Brojne studije su pokazale da prestanak pušenja značajno smanjuje rizik od obolevanja i umiranja od raka pluća. Nakon 10-15 godina od prestanka pušenja, rizik od karcinoma pluća opada za 50%.

Skrining karcinoma pluća predstavlja sekundarnu prevenciju. Kako je još početkom 80-tih prošlog veka postalo jasno da daleko duže žive pacijenti kod kojih je tumor pluća otkriven u ranom stadijumu, u narednoj deceniji rađene su brojna istraživanja

Tako je niskodozni skener grudnog koša tj. LDCT pokazao značajnu senzitivnost u otkrivanju male promene u plućima, tj. često karcinoma pluća u ranom stadijumu bolesti. Za oko 20% je time smanjena smrtnost od karcinoma pluća. Stoga je skrining karcinoma pluća ušao u preporuke svih internacionalnih vodiča za dijagnostiku i terapiju karcinoma pluća.

Klasifikacija karcinoma pluća

Odražavajući različita biološka svojstva i kliničko ponašanje, karcinomi pluća se klinički grupišu u dva glavna histološka tipa, nesitnoćelijski tj. nemikrocelularni (NSCLC) i sitnoćelijski tj. mikrocelularni karcinom pluća (SCLC). Nemikrocelularni karcinom pluća obuhvata oko 85% obolelih i sastoji se od nekoliko podtipova, dominiraju adenokarcinomi i skvamocelularni koji se leče zavisno pre svega od stadijuma bolesti na više načina (hirurški, hemoterapijom, radioterapijom, molekularnom terapijom, različitim interventnim procedurama). Mikrocelularni karcinomi pluća obuhvataju oko 15% obolelih od karcinoma pluća, često imaju neuroendokrine karakteristike ili komponente, i pre svega leče se hemoterapijom i radioterapijom. Ponekad se plućni karcinomi sastoje histološki od mešovitih, miksnih tumorskih tipova sadržavajući komponente i mikro- i nemikrocelularnog karcinoma. Mogu se naći u istog pacijenta i tzv. dupli primarni karcinomi pluća različitih histoloških tipova, mada je to retko.

Histološka diferencijacija i određivanje stadijuma tj. steidžing (staging) karcinoma pluća su neophodni za donošenje odluke o terapijskom pristupu.

Novija klasifikacija Adenokarcinoma pluća je donela nove standardizovane dijagnostičke kriterijume, a napredak u molekularnoj biologiji i nova saznanja o genetici tumora pluća. Dijagnostika podtipova nesitnoćelijskog karcinoma je pojednostavljena, tačan histološki tip se može utvrditi i na osnovu citoloških uzoraka koji su inače veoma mali, a na osnovu morfologije svetlosnim mikroskopom i par jednostavnih imunohistohemijskih diskriminativnih testova. Adenokarcinom ima tzv. „driver“ mutacije, a za neke od njih su otkriveni efikasni lekovi, tzv. molekularni ili biološka terapija. Danas je poznata drajver mutacija za blizu 50% adenokarcinoma pluća, a oko 20% tih te mutacija su uravo ti biomarkeri koji su omogućili razvoj ciljane molekularne terapije poput tirozin kinaznih inhibitora erlotiniba, gefitiniba, afatiniba i dr. Zahvaljujući tom razvoju, vreme preživljavanja za neke pacijente sa adenokarcinomom pluća se meri u godinama, a ne više mesecima.

Klinička slika karcinoma pluća

Simptomi i znaci bolesti

Klinički poremećaji udruženi sa karcinomom pluća su veoma različiti i simptomi bolesti su često neodređeni i nespecifični. Samo kod malog broja bolesnika, u odsustvu bilo kakvih simptoma bolesti, na radiografiji pluća učinjenoj iz drugih razloga uočavaju se promene sugestivne na tumorske.

Simptomatologija je raznolika, a oboleli može biti i bez ikakvih simptoma duže vreme npr. ukoliko "periferni tumor" lagano raste. Kada postoje simptomi bolesti, obično se radi o već odmakloj bolesti. Bolest se najčešće i otkriva kada je tumor već u odmakloj fazi. Kašalj, suv ili sa iskašljavanjem sekreta, otežano disanje ili gušenje, bol u grudnom košu, neobjašnjiv umor, otok vrata i lica, osećaj nedostatka vazduha, gubitak apetita i telesne težine, promuklost, perzistirajući bol u grudima, ramenu ili leđima, sve su simptomi koji mogu ukazivati na pojavu karcinoma pluća. Najučestaliji su kašalj (40-75%), dispneja (do 60%), bol u toraksu (25-40%), hemoptizije do 35%, gubitak telesne mase (40-50%), malaksalost i anoreksija oko 35%. Ukoliko karcinom nastane u većim disajnim putevima, dovodi do otežanog disanja, dispnoje - osećaja gušenja pa i do stridora. Često se javlja istovremeno promuklost, neretko iskašljavanje krvi. Osobe sa plućnim karcinomom ponekad imaju česte respiratorne infekcije poput bronhopneumonija (tzv. pneumonitis distalno od tumora) koje mogu biti i jedina manifestacija postojećeg karcinoma. Maligni pleuralni izliv se javlja u 16-20% bolesnika i zavisno od veličine može dodatno da pogorša postojeću dispneju.

Simptomi poput umora ili gubitka apetita često su prateći simptom raka pluća. Najmanje jedna trećina pacijenata sa plućnim karcinomom ima izraženiji gubitak telesne mase i malaksalost.

Klinička slika karcinoma pluća obuhvata pet grupa simptoma:

Simptomi i znaci bolesti

Simptomi poput umora ili gubitka apetita često su prateći simptom raka pluća. Najmanje jedna trećina pacijenata sa plućnim karcinomom ima izraženiji gubitak telesne mase i malaksalost.

Klinička slika karcinoma pluća obuhvata pet grupa simptoma:

Simptome lokalnog rasta tumora: kašalj, dispneju, hemoptizije, sviranje (zviždanje) u grudima, „stridorozno“ disanje, iskašljavanje i dr. Kako je ogroman procenat pušača među obolelima, najčešći simptomi su upravo i simptomi pušačkog bronhitisa ili postojeće HOBP, pa pacijenti svoje tegobe tumače kao deo ovih bolesti i kasno se javljaju lekaru. Stridorozno disanje kao posledica kompresije na dušnik usled rasta tumora i/ili metastatski uvećanih medijastinalnih limfnih žlezda ili rasta tumora unutar disajnih puteva, bronhija, koji takođe dovodi do kritične centralne opstrukcije, predstavlja problem u kliničkoj praksi jer je dugo radiografija pluća normalnog nalaza, pa se neprepoznati pacijenti pogrešno leče kao astma i sl.
Simptome i znake intratoraksnog širenja tumora: promuklost (zbog lezije rekurentnog nerva koja dovodi do nepolazne promuklosti), bolne sindrome, pleuralni izliv, maligne promene na srcu i perikardu sa svojim manifestacijama do tamponade srca, poremećaja srčanog ritma i dr., disfagiju, znake limfatične karcinoze pluća i neke specifične kliničke slike karcinoma pluća poput Pankoast tumora (tumor plućnog vrha ili gornjeg sulkusa sa invazijom rebara, kičmenih pršljena i brahijalnog pleksusa i simpatičkih nerava) sa Hornerovim sindromom, bolnom i hipotrofičnom rukom obolele strane, sindrom kompresije gornje šuplje vene, obostrani bronhioloalveolarni karcinom, karcinom velikih, glavnih disajnih puteva (traheje i glavnih bronhija) sa pratećim stridoroznim disanjem i dr. Sindrom gornje šuplje vene (SVC) nastaje bilo zbog kompresije i/ili infiltracije zidova vene malignim procesom, ili tromboze unutar krvnog suda usled oštećenja endoluminalne površine. Klinička slika je karakteristična i odlikuje se otokom i pletorom lica i vrata, edemom konjunktiva i proširenjem vena i venula na vratu i zidu grudnog koša. Disfagija nastaje usled uvećanja medijastinalnih limfnih žlezda koje vrše kompresiju na jednjak, ređe zbog direktne tumorske invazije.
Simptome i znake metastaza koji mogu dominirati kliničkom slikom ili pak biti inicijalna manifestacija oboljenja kao npr. neurološki simptomi kod metastaza u mozgu kao prve manifestacije karcinoma pluća i dr. U vreme dijagnoze metastatsku bolest ima više od 1/2 bolesnika, multiple lokalizacije u 43% slučajeva. U približno 1/3 bolesnika simptomi bolesti su posledica udaljenih metastaza. Metastaze se najčešće javljaju u jetri, nadbubrezima, mozgu, kostima i dr.
Paraneoplastične sindrome, kojima karcinom pluća obiluje: od endokrinih (Kušing Sy, Hiperkalcemija, Hipoglikemija, Ginekomastija, ektopično lučenje STH, ektopično lučenje tj. Sindrom SIADH), preko obilja neuroloških (Lambert-Eaton-ov Sindrom, senzorne neuropatije, encefalopatija, mijelopatije, demencija...), muskuloskeletni (maljičasti prsti, hronična osteoartropatija, miopatije...), sistemski (groznica, anoreksija/kaheksija, hipo- ili hipertenzija), hematološki (trombocitoza, hemolizna anemija, leukemoidna reakcija, leukocitoza/eozinofilija, anemija, trombocitopenična purpura), koagulopatije- često migrirajući tromboflebitisi, zatim arterijska tromboza, DIC, zatim sindromi koji imaju sliku različitih sistemskih bolesti, itd. Paraneoplazijski sindrom nije posledica direktnih fizičkih efekata primarnog tumora ili metastatske bolesti, već je vezan za produkciju biološki aktivnih supstanci, bilo od strane tumora (polipeptidni hormoni i citokini) ili kao odgovor na tumor (antitela). Postoji kod 10-20% bolesnika, pre svega kod sitnoćelijskog karcinoma, i kliničke manifestacije kao što je navedeno, mogu biti veoma različite. Nije vezan za veličinu primarnog tumora i u pojedinim slučajevima može da prethodi dijagnozi bolesti čak i po par godina. Može nastati i kasno u evoluciji bolesti, ili pak biti prvi znak recidiva bolesti.
Opšte simptome (slabost, anoreksija, gubitak na telesnoj masi)

Dijagnostički postupci kod tumora pluća

Cilj dijagnostičkih postupaka je potvrda dijagnoze bolesti, bliže određivanje tipa karcinoma, precizna procena raširenosti bolesti i procena opšteg stanja.

Dijagnostički postupak obuhvata:

anamnezu i fizički pregled,
laboratorijske analize,
radiološku dijagnostiku,
neinvazivnu i invazivnu internističku dijagnostiku,
hiruršku dijagnostiku,
histološku/citološku dijagnostiku ev. sa molekularnim/genetskim testovima
ocenu opšteg stanja,
multidisciplinarnu procenu i odluku o lečenju

Minimum dijagnostičkih postupaka obuhvata pored dobro uzete anamneze, fizički pregled, radiografije toraksa i poželjno CT toraksa, a ako je moguće PET-CT, zatim UZ pregled abdomena, kardiološki pregled i ispitivanje plućne funkcije. U poređenju sa standardnim CT nalazom, PET sken je superioran u proceni tumorskih promena u medijastinumu i vanplućne lokalizacije bolesti. PET sken ima veliku tačnost (89-96%) za nalaženje ekstratorakalnih metastaza - otkriva u do 25% metastatski stadijum bolesti kod onih koji su prethodno procenjeni kao operabilni. Za utvrđivanje invazije tumora u medijastinum, aortu, torakalni zid i kičmu, magnetna rezonanca grudnog koša MRI je bolja od CTa, pa se preporučuje za ispitivanje tumora gornjeg sulkusa. Ultrazvuk grudnog koša se sve više primenjuje, ima prednost nad CT-om kod utvrđivanja N3 supraklavikularne limfadenopatije, a bolji je i od CT-a i od MR-a kad je u pitanju tumor koji zahvata zid grudnog koša. Od koristi kada se planira iglena biopsija perifernog tumora koji je u kontaktu sa zidom grudnog koša i/ili medijastinalnim organima, ili biopsija pleure. Ultrazvukom se određuje smer i dubina biopsije iglom i pleuralne punkcije. Ukoliko postoje i simptomi koji ukazuju na moguću diseminaciju u kosti ili CNS, tada je obavezna scintigrafija skeleta, radiografije-ciljani snimci kostiju kao i CT ili NMR CNS-a i dr.

Definitivna histološka dijagnoza se postavlja pregledom biopsije koja je najčešće dobijena pri bronhoskopiji, ređe perkutanom biopsijom pluća, ili periferne limfne žlezde ili pak biopsijom ili punkcijom pleure ukoliko se razvio i maligni pleuralni izliv. Bronhoskopija je dakle u najvećem broju slučajeva prva i jedina metoda za dokazivanje lokalno uznapredovalog karcinoma pluća. U više od 90% slučajeva, izvodi se korišćenjem savitljivog tj. fiberbronhoskopa u lokalnoj anesteziji, zbog jednostavnosti metode i minimalno potrebnih uslova za njeno izvođenje. Pritom se urade različite vrste bronhoskopskih biopsija, izbor zavisi od individualnog slučaja, svakako najčešće transbronhijalna biopsija (TBB). Hirurška dijagnostika je indikovana kada se standardnim postupcima ne potvrdi sumnja na karcinom pluća ili postoji potreba za preciznijom procenom operabilnosti potencijalno resektabilnih tumora. Citologija sputuma je jedina neinvazivna metoda koja može dati dijagnozu karcinoma pluća ali je to retko slučaj, i najčešće uz neprecizno razlikovanje histoloških subtipova. Takođe postoji mogućnost definisanja tzv. kliničke dijagnoze karcinoma pluća bez histološke/citološke potvrde, na osnovu kliničke slike i nalaza imidžing metoda, ali je za to neophodna odluka multidisciplinarnog tima tj. Konzilijuma za pluća.

Po utvrđenoj dijagnozi i preciznoj proceni raširenosti bolesti, bolesnici se raspoređuju u određene grupe, jdan od 4 stadijuma bolesti, korišćenjem TNM sistema zasnovanog na veličini tumora (T 1-4), zahvaćenosti limfnih žlezda (N 1-3) i prisustvu metastaza (M 0-1). Ovo klasifikovanje tumora omogućuje istovremeno i određujivanje terapijskih postupaka zavisno od stadijuma bolesti, a od koristi je i za prognozu bolesti.

Terapija nemikrocelularnog karcinoma pluća

Konzilijarna odluka o terapiji se donosi na uzimajući u obzir nekoliko faktora: histološki tip tumora, ev. genetske karakteristike, stadijum bolesti, opšte stanje pacijenta, starost i postojanje pridruženih bolesti. Osnovna razlika u terapijskom pristupu se odnosi na glavni histološki tip tumora, da li je sitnoćelijksi ili nesitnoćelijski tip.

U slučaju nesitnoćelijskog karcinoma pluća (nemikrocelularni, NSCLC), I, II i rani oblici trećeg - IIIA stadijum, se operišu, ukoliko su svi potrebni parametri zadovoljeni.

Stoga je preoperativna procena respiratorne funkcije i operativnog rizika je neophodna. Parametri disajne funkcije direktno uslovljavaju obim resekcije, nezavisno od indikacije za operaciju. Pre operacije karcinoma pluća, pored procene respiratorne funkcije, neophodna je i procena neposrednog perioperativnog rizika, kao i odloženog rizika nastanka respiratorne insuficijencije.

Kod kompletno reseciranog NSCLC, dokazano je da adjuvantna terapija poboljšava preživljavanje i sprečava povratak u populaciji pacijenata sa ranim stadijumom 2 i kao deo multimodalittnog terapijskog pristupa u stadijumu 3 bolesti kod operisanih pacijenata. Adjuvantna hemoterapija (3-4 ciklusa) je bila dugo jedini standard postoperativne terapije.Međutim, u današnje vreme posle hemoterapije kod PD-L1 pozitivnih tumora, nastavlja se imunoterapija joše neko vreme. U operisanih EGFR pozitivnih tumora (stadijum IB, II i IIIA), daje se postoperativno tirozin kinazni inhibitor, osimertinib.

U lokalno uznapredovaloj bolesti stadijuma III generalno hirurgija se retko primenjuje, kod strogo selekcionih slučajeva, posebno kao primarni pristup. Multimodalitetni pristup je osnovni terapijski princip, kombinacija hemoterapije i radioterapije, a zavisno od ekspresije markera imunoterapije, PD-L1, u određenih slučajeva potom se primenjuje neko vreme i imunoterapija.

Hemioterapija popravlja preživljavanje pacijenata sa odmaklim, metastatskim IV stadijumom NSCLC, i prva linija lečenja kod pacijenata sa dobrim performans statusom (PS) je dugo bila kombinacija derivata platine i još jednog citostatika. Međutim, sa razvojem genetske dijagnostike tumora, poslednjih par decenija zna se da npr. adenokarcinom pluća ima tzv. „driver“ mutacije odgovorne za rast tumora, koje se javljaju gotovo isključivo kod nepušača, a za neke od tih mutacija su otkriveni efikasni lekovi, tzv. molekularna - biološka terapija. Za oko 20% mutacija kao biomarkera razvijene su te ciljane molekularne terapije poput tirozin kinaznih inhibitora erlotiniba, gefitiniba, afatiniba, alektiniba i dr. Unazad desetak godina, boljim razumevanjem imunologije tumora na ćelijskom i molekularnom nivou i pojavom inhibitora kontrolnih tačaka (engl. Immune checkpoint inhibitors - ICI) promenio se i pristup lečenju ovih pacijenata. Tumorske ćelije inhibiraju naš imunski sistem kroz različite inhibitorne puteve, čime posredno omogućuje dalji rast i širenja tumorskih ćelija. Monoklonska antitela, svrstana u grupu imunskih „checkpoint“ inhibitora (ICIs), su upravo razvijena da ciljaju ove puteve i time oslobode normalni imunski odgovor organizma na tumor i uništavanje tumorskih ćelija.

Imunoterapija predstavlja standardni pristup u lečenju pacijenata sa karcinomom pluća, kao monoterapija u pacijenata čiji NSCLC tumori pokazuju ekspresiju PD-L1 biomarkera u ≥50%. Beleže se dugotrajni odlični odgovori u nekih obolelih koji žive godinama.

Palijativno zbrinjavanje (PZ) kao aktivna, sveobuhvatna briga o pacijentima, i o njihovim porodicama, ima veliki značaj u lečenju tumora. Kontrola bola i drugih simptoma bolesti, kao i psiholoških, socijalnih i duhovnih problema je od vrhunskog značaja, a principi palijativnog zbrinjavanja ne razlikuju se od univerzalnih principa dobre kliničke prakse. Za stručno palijativno zbrinjavanje potrebno specifično znanje, posvećenost, osećajnost i poštovanje drugih. Neophodno je da lekari razumeju holističku prirodu palijativnog zbrinjavanja i činjenicu da ono podrazumeva više od samih dijagnostičkih i kurativnih intervencija, kao i da pacijenta treba posmatrati i zbrinjavati kao kompletnu ličnost; da ublaže simptome bolesti (bol i druge simptome) primenom farmakoloških i nefarmakoloških mera, usklade zbrinjavanje sa potrebama, željama i vrednostima svakog pacijenta ponaosob i njegove porodice, a pre svega pritom demonstriraju dobre veštine komunikacije. Novija saznanja ukazuju da je od prevashodnog značaja za duže preživljavanje i za dostizanje najboljeg mogućeg kvaliteta života da palijativno lečenje i zbrinjavanje započne sa momentom dijagnoze bolesti.

Terapija mikrocelularnog karcinoma pluća

Mikrocelularni karcinom - SCLC se razlikuje od drugih histoloških tipova plućnog karcinoma po svojim biološkim i kliničkim karakteristikama, senzitivnosti na citostatsku terapiju i radioterapiju, terapijskom pristupu i prognozi. Karakteriše ga rapidni rast tumora tj. brza progresija i rana sistemska diseminacija (metastaziranje). U više od 70% slučajeva, u vreme postavljanja dijagnoze zahvaćene su medijastinumske limfne žlezde, a oko 60% novodijagnostikovanih obolelih ima evidentne udaljene metastaze (ekstenzivnu bolest).

U kliničkoj praksi dva stadijuma SCLC se razlikuju:

ograničena bolest sa tumorom koji je samo u jednom hemitoraksu (LD SCLC) sa eventualnim metastazama u regionalnim limfnim žlezdama, koja se može obuhvatiti jednim radioterapijskim poljem, i
ekstenzivna bolest sa metastazama kontralateralno ili u udaljenim mestima i organima (ED SCLC).

Oko 20 do 25% obolelih imaju ograničenu bolest, a stope 5-godišnjeg preživljavanja su niske.

Ograničena bolest - LD SCLC. Kombinovan pristup hemoradioterapijom predstavlja standard lečenja za pacijente sa LD SCLC, uz profilaktičko zračenje endokranijuma u cilju sprečavanja razvoja metastaza u mozgu. Hemoterapijski režim izbora je dublet cisplatin i etopozid, A optimalno trajanje hemoterapije je 4 ciklusa, eventualno 6 ciklusa. Kombinovani hemoterapijski režimi u ograničenom SCLC daju ukupnu stopu odgovora 80-90%, stopu kompletnog odgovora 50-60%. Recidivi su uglavnom unutar prve godine po lečenju.

Ekstenzivna bolest - ED SCLC. Terapijski standard je bio decenijama hemioterapija u kombinaciji platina i etopozid. Sa razvojem imunoterapije, dokazan je benefit u kombinaciji sa hemoterapijom, te danas predstavlja terapijski standard. Radioterapija dolazi u obzir kao palijativna.